La vacuna argentina VACCIMEL contra el melanoma (Cáncer de piel) entró en Fase II.

La vacuna argentina VACCIMEL contra el melanoma (Cáncer de piel) entró en fase II

La primera vacuna para el melanoma en fase temprana de evolución

DESARROLLADA POR CIENTÍFICOS DEL CONICET

RESUMEN: DR. CAM-M-LEGAJO M1368-4

Resumen científico

La vacuna CSF-470 (VACCIMEL) más BCG y GM-CSF como adyuvantes se ha ensayado en pacientes con melanoma cutáneo. En el estudio adyuvante aleatorizado de fase II CASVAC-0401, los pacientes vacunados tuvieron una supervivencia libre de metástasis a distancia (DMFS) más prolongada que los tratados con IFNα2b. Cinco años después de bloquear los datos, se realizó una actualización. El beneficio en DMFS se mantuvo en el grupo vacunado versus el grupo tratado con IFNα2b ( p = 0,035), con una mediana de DMFS de 96 meses para VACCIMEL y 13 meses para IFNα2b. Se mantuvo la favorable relación riesgo-beneficio. La DMFS también se analizó como una única cohorte en todos los pacientes IIB, IIC y III ( n = 30) que habían sido tratados con VACCIMEL. La mediana de DMFS fue de 169 meses, y a los 48 meses de seguimiento, fue del 71,4%, lo que no fue estadísticamente diferente de la DMFS de los resultados publicados previamente obtenidos en adyuvancia con ipilimumab, pembrolizumab, nivolumab o dabrafenib/trametinib. Se analizó la posible toxicidad de combinar VACCIMEL con inhibidores de puntos de control antiinmunes (ICKi), especialmente porque VACCIMEL se coadyuvó con BCG en cada vacunación. Se estudió a un paciente con metástasis en tránsito para producir una prueba de concepto. Durante el tratamiento con VACCIMEL, el paciente desarrolló clones de células T reactivos frente a antígenos asociados a tumores. Tres años después de finalizar el estudio VACCIMEL, el paciente evolucionó y fue tratado con ICKI. Durante el tratamiento con ICKI, el paciente no reveló ninguna toxicidad debido al tratamiento previo con BCG. Cuando recurrió después de un tratamiento de 4 años con nivolumab, se obtuvo una biopsia y se realizó inmunohistoquímica y secuenciación de ARN. El tumor mantuvo la expresión de antígenos asociados al tumor y HLA-I e infiltración inmune, con características inmunorreactivas e inmunosupresoras. VACCIMEL más BCG y GM-CSF es un tratamiento eficaz como adyuvante en pacientes con melanoma cutáneo en estadios IIB, IIC y III, y es compatible con tratamientos posteriores con ICKi.

Texto de prensa

La vacuna VACCIMEL en combinación con BCG y GM-CSF (Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor human) demostró ser mucho menos tóxica que el fármaco interferón y prolongar más la sobrevida libre de metástasis en pacientes con melanoma en estadios tempranos de la enfermedad tal como fue demostrado en un estudio de fase II publicados en la revista Frontiers in Immunology dirigido por el Dr José Mordoh de la Fundación Leloir.

Los resultados fueron muy alentadores ya que el 50 % de los enfermos tratados con VACCIMEL recayó a los 96 meses mientras que la mitad de aquéllos tratados con interferón lo hizo a los 13 meses. Cuatro años después de la vacunación, 3 de cada 4 pacientes no presentaron metástasis a distancia

Los estudios clínicos de fase I y II fueron realizados en el Instituto Alexander Fleming de CABA.

Contaron con el patrocinio del Laboratorio Pablo Cassará mientras que la financiación de las investigaciones estuvo a cargo de la Fundación Sales; la Fundación Cáncer (FUCA), de la que depende el Centro de Investigaciones Oncológicas donde se produjeron las vacunas y se analizaron las muestras de los pacientes y de instituciones oficiales que dieron también su apoyo para el desarrollo de estas investigaciones.

Se trata de Vaccimel, el resultado de un trabajo de años del equipo liderado por el Dr. José Mordoh, médico y director del Centro de Investigaciones Oncológicas de la Fundación Cáncer (FUCA) e investigador emérito de la Fundación Instituto Leloir.

La vacuna se basa en la idea de emplear muchos antígenos para evitar que las células tumorales desarrollen resistencia y tiene por objetivo tiene como objetivo prevenir la metástasis en pacientes. Es de administración intradérmica y su mecanismo de acción implica la activación de células dendríticas en los ganglios linfáticos, que enseñan a los linfocitos a reconocer y eliminar las metástasis. En diálogo con IntraMed, Mordoh se mostró expectante con el lanzamiento y reveló que su objetivo futuro es desarrollar nuevas vacunas y ampliar sus alcances. Aquí, sus respuestas.

¿Cómo surgió la idea para el desarrollo de la vacuna Vaccimel para melanoma?

Comenzó con un programa de investigación que elaboré hace años en base a mis conocimientos como médico e investigador científico del Conicet. Tenía la idea de que el sistema inmunológico iba a poder combatir el cáncer. En ese momento —la década de 1980— esa era una noción que se descartaba, porque no había resultados concretos y el tema se había trabajado poco.

Partí de ese concepto básico y bastaba elegir en qué tumor iba a desarrollar el proyecto. Eso llevó algunos años y algunos intentos con otros tumores, ya que el sistema inmune es sensible al uso de la quimioterapia, que afecta a células tumorales, pero también a células del sistema inmunológico a la médula ósea. Entonces, si uno citaba a pacientes, por ejemplo, con cáncer de mama, ellas ya venían politratadas con quimioterapia y sus sistemas inmunes estaban muy afectados, no funcionaban normalmente. Para llegar a esa conclusión, tardé años.

Entonces ahí comencé a pensar en el melanoma. Las razones fueron que era un tumor que crecía en incidencia y que no se sabía cómo tratar. Por ende, no tenía el problema de esos tratamientos previos que destruyen la médula ósea. Y había ciertos indicios de que el melanoma podía estar relacionado de alguna forma con el sistema inmunológico, ya que la literatura hablaba de casos muy esporádicos (relatados como raros) con remisiones espontáneas, que el tumor desaparecía solo, sin intervenciones de ningún tipo.

Por otra parte, la enfermedad vitíligo (manchas blancas en la piel) ocurre cuando el sistema inmune ataca a los melanocitos, células normales que son las precursoras del melanoma sintetizan melanina. Entonces había una necesidad, una disponibilidad y un posible indicio de que eso podía llegar a funcionar.

¿Podría detallarnos cómo siguió la investigación?

Cuando estuve trabajando en bacterias con François Jacob en el Instituto Pasteur de Francia, empezamos a entender mecanismos de biología celular básica, de la división y de la duplicación del DNA, de la síntesis del DNA, pero también vimos qué fácil era hacer resistencia a distintas drogas y esa resistencia era ampliamente comprobada en las células humanas cuando se usaban quimioterápicos (al poco tiempo las células se hacían resistentes y ya el paciente no respondía más).

Supimos entonces que teníamos que emplear muchos antígenos para dificultar que la célula tumoral pudiera hacer resistencia a todos los antígenos que le estábamos dando. Y ahí surgió la idea inicial de hacer una vacuna con una enorme cantidad de antígenos. En ese momento —recordemos que era la década de 1980—no sabíamos cuántos antígenos (faltaban todavía 20 años para que estuviera listo el programa del genoma humano y uno supiera la cantidad de antígenos de células normales y tumorales) Además, poco tiempo antes César Milstein había descubierto la técnica para fabricar anticuerpos monoclonales contra un antígeno. Cabe aclarar que en el campo del melanoma todavía queda mucho por saber, no conocemos exactamente todos los antígenos involucrados y no hay todavía un anticuerpo monoclonal terapéutico contra el melanoma.

En ese contexto, comenzamos a aislar células de diferentes pacientes, ponerlas en cultivo, estudiarlas, ver cómo se comportaban, cuál era la tasa de división, si eran o no estables. Todo ese proceso comenzó en la Fundación Instituto Leloir, hasta que las líneas estuvieron probadas y listas. Y, para 1997, creé el Centro de Investigaciones Oncológicas de la Fundación Cáncer (FUCA), que funciona en el Instituto Alexander Fleming, donde seguimos el proyecto.

¿Cuál es objetivo de la vacuna terapéutica y para qué pacientes está destinada?

El objetivo de la vacuna terapéutica es lograr que no se desarrollen metástasis que pueden hacer enfermar gravemente a quienes presentan melanoma.

Está destinada a los pacientes tempranos de melanoma, pero con alto riesgo de diseminación. Son pacientes estadios 2b, 2c y 3a, que tienen un alto riesgo de desarrollar metástasis, pero que todavía esa metástasis no es detectable. Ese es el momento ideal para aplicar la vacuna.

¿Cuál es el mecanismo de acción de la vacuna terapéutica contra el melanoma? ¿Y cómo se administra?

El mecanismo de función probablemente sea más complejo de lo que pensamos al principio. La vacuna, cuando se inyecta en presencia de BCG y GM-CSF (factor estimulante de monocitos, macrófagos y granulocitos), crea un estado pro-inflamatorio en el sitio de vacunación. Se inyecta en ambos brazos siempre que no haya habido vaciamiento de los ganglios o en los dos muslos cerca de las arcadas inguinales, también siempre que haya ganglios disponibles.

Esa vacuna, de algún modo, es captada por los monocitos y es transportada a los ganglios linfáticos, donde se produce una activación de células dendríticas que están en esos ganglios, que son los que le enseñan a linfocitos vírgenes que todavía no conocen a qué antígenos a reconocer ese antígeno y salir a patrullar el cuerpo en busca de metástasis. Y cuando encuentran una metástasis, matarlas. Ese es el mecanismo de acción que nosotros pensamos, que hay en este momento.

La aplicación aprobada es de 13 dosis administradas en el lapso de dos años (9 durante el año 1 y 4 dosis durante el año.

¿En qué países estará disponible?

En un principio la vacuna estará disponible en Argentina y según información aportada por el Laboratorio Casará –al cual tras su aprobación de ANMAT en 2021 bajo condiciones especiales, la Fundación Sales y el Conicet le otorgaron la licencia– estará disponible próximamente. Si otros países quieren comprarla, supongo que no habrá límites para su venta.

La vacuna superó las fases 1 y 2 ¿Podría detallarnos cómo fueron esas fases? ¿Se planea realizar y/o documentar una fase 3 paralelamente a su comercialización?

Tras numerosos ensayos preclínicos en laboratorio, en animales de experimentación, y ver que la vacuna tenía buenos resultados, comenzamos a usar adyuvantes, BCG y una citoquina que se llama GM-CSF, que es estimulante de monocitos, macrófagos y granulocitos. Después empleamos otra sustancia llamada Molgramostim, que estimula la médula ósea para que produzca células de la serie mieloide (básicamente granulocitos y monocitos).

Los ensayos clínicos empezaron a fines de la década del 1990. Y en la primera década del 2000, ya hicimos ensayos clínicos de fase 1, usando la vacuna más parecida a la de hoy. Hay que aclarar que las células de melanoma, que son la base que compone la vacuna, son irradiadas (esterilizadas), pueden mostrar antígenos pero que no se pueden dividir, o sea, son inertes.

Después agregamos BCG porque es un inmunoestimulador muy potente y tiene efectos que todavía estamos estudiando y el GM-CSF.

Tras este desarrollo, que llevo años, realizamos un estudio de fase 2 que consistía en comparar pacientes del estadio 3 (que hicieron metástasis desde el tumor primario hasta los ganglios linfáticos, con peligro de que algunas células se hayan diseminado por otras partes del cuerpo). Y la idea de la vacuna era frenar ese desarrollo en otras partes del cuerpo, con el objetivo principal de frenar la metástasis. Hicimos una comparación entre pacientes en estadio 3, estadios 2B también y 2C (que son tumores que están todavía localizados pero que tienen mayor profundidad de su melanoma, es decir, que no se curan solamente con cirugía).

En el ensayo de fase 2 comparamos a pacientes tratados con vacuna con pacientes tratados con interferón alfa 2B, que era la medicación aprobada para 2009. En 2014 nosotros dimos por finalizado el ensayo de fase 2, que demostrado que los pacientes vacunados con Vaccimel tenían menos metástasis que los pacientes tratados con interferón.

Entonces en ese momento el laboratorio Casará presentó una solicitud de que se le diera el tratamiento del medicamento aprobado bajo condiciones especiales, lo que significa que esa aprobación dura un año (renovable) y que los pacientes tienen que ser monitoreados muy cuidadosamente, con un programa de seguimiento. Además, los médicos que aplican la vacuna tienen que ser también entrenados; el producto se debe preparar en farmacias de hospitales y se aplica en centros hospitalarios, no en consultorios.

En cuanto a las próximas fases, no se descarta hacer una fase 3 paralelamente a la comercialización. Pero el panorama del melanoma está cambiando tan rápidamente que hay que pensarlo muy bien. Un ensayo fase 3 tiene que ser multicéntrico, requiere un mayor número de pacientes y siempre está pendiente la posibilidad de su realización, pero en el momento no estamos trabajando en eso.

¿Cuáles son sus expectativas hoy?

Estamos ansiosos de finalizar la puesta en marcha de salida al mercado de Vaccimel y organizar la formación de los médicos y de los farmacéuticos que van a preparar esta vacuna. También aspiramos a seguir adelante con mejores desarrollos y con ampliar el rango de las vacunas que tenemos. La investigación sigue funcionando y por ello quiero agradecer a mi equipo, en especial a la doctora Marcela Barrio y por supuesto a la Fundación Leloir, a la Fundación Cáncer, al Instituto Fleming, donde se hicieron los ensayos, al CONICET, a la Agencia de Promoción Científica, al Instituto Nacional del Cáncer, a la ciencia argentina y muy especialmente a los pacientes que colaboraron con este ensayo, aceptaron participar. A todos ellos mi enorme agradecimiento, respeto y cariño.

Estudio clínico fase II: vacuna contra el melanoma prolonga la sobrevida sin metástasis

Se llama VACCIMEL y su desarrollo cuenta con apoyo del CONICET. Se observó que el 50 por ciento de los pacientes tratados con esa fórmula recayó a los 96 meses, mientras que el 50 por ciento de los pacientes tratados con interferón recayó a los 13 meses.

La vacuna VACCIMEL activa una fuerte respuesta inmune contra el melanoma.

Una vacuna argentina demostró ser mucho menos tóxica que el fármaco interferón y prolongar más la sobrevida libre de metástasis en pacientes con melanoma (el cáncer de piel más agresivo) en estadios con alto riesgo de recaída, según resultados de un estudio de fase II publicados en la revista Frontiers in Immunology.

La vacuna, denominada VACCIMEL, “demostró activar una fuerte respuesta inmune contra el melanoma”, señala José Mordoh, investigador del CONICET en el Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires (IIBBA, CONICET-Fundación Instituto Leloir) y director del Centro de Investigaciones Oncológicas de la Fundación Cáncer.

“Lo interesante del estudio es que también pudimos determinar que el tratamiento con VACCIMEL es compatible con los llamados ‘inhibidores de los puntos de control inmunológico’, un tipo de inmunoterapia que en los últimos años ha probado mejorar enormemente las perspectivas de estos pacientes. La combinación de ambos tratamientos es segura, y potenciaría la respuesta inmune contra este agresivo tumor de la piel”, añade Mordoh, también jefe del Laboratorio de Cancerología en la Fundación Instituto Leloir.

Los análisis de sangre de los pacientes reclutados en el estudio demuestran que VACCIMEL va modelando poblaciones genéticamente homogéneas o “clones” de ciertas células inmunes, los linfocitos T circulantes, para que reconozcan antígenos tumorales (moléculas que despiertan la reacción de las defensas del cuerpo).

“Los linfocitos T migran hacia el tumor y destruyen células malignas”, explica Mordoh, médico graduado con honores y doctorado en la UBA que fue discípulo del Nobel de Medicina de 1965, François Jacob, y del Nobel de Química de 1970, Luis Federico Leloir.

Resultados principales

En el nuevo estudio, un grupo de 19 pacientes con melanoma de alto riesgo de recaída (estadíos IIB, IIC y III) recibió VACCIMEL en combinación con BCG y GM-CSF. La BCG o Bacillus Calmette-Guerin se utiliza para la vacunación antituberculosa e induce una fuerte respuesta inmune, y el GM-CSF es una molécula que atrae monocitos, un glóbulo blanco clave para una inmunidad efectiva.

“La combinación de VACCIMEL, BCG y GM-CSF potenció aún más la respuesta inmune contra el melanoma”, destacó Mordoh.

Otro grupo de pacientes recibió solo interferón, un medicamento cuyo efecto consiste en generar que el sistema inmune ataque células tumorales.

Los resultados fueron elocuentes: la mitad de los pacientes tratados con VACCIMEL recayó a los 96 meses mientras que la mitad de aquéllos tratados con interferón lo hizo a los 13 meses.

Por otra parte, los autores observaron además que, con un seguimiento entre 91 y 223 meses de 30 pacientes tratados con VACCIMEL en distintos estudios clínicos, cuatro años después de la vacunación, 3 de cada 4 pacientes no presentaron metástasis a distancia (cuando el tumor se disemina a órganos lejanos), una proporción comparable a la obtenida con inhibidores de los puntos de control inmunológico ó con terapias dirigidas.

Del estudio también participaron Ana Mordoh, de la División Dermatología del Hospital de Clínicas “José de San Martín” de la UBA; Mariana Aris y María Marcela Barrio, del Centro de Investigaciones Oncológicas de la Fundación Cáncer; Ibel Carri, del Instituto de Investigaciones Biotecnológicas de la Universidad Nacional de San Martín; Alicia Bravo, del IIBBA; Enrique Podaza del Instituto Englander de Medicina de Precisión, en Estados Unidos; Juan Carlos Triviño Pardo, de los Sistemas Genómicos del Grupo Biomédico ASCIRES, en Valencia, España; y Gerardo Rubén Cueto, de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales de la UBA.

Los estudios clínicos de fase I y II fueron llevados a cabo en el Instituto Alexander Fleming, en Buenos Aires, y el último contó con el patrocinio del Laboratorio Pablo Cassará. La financiación de las investigaciones estuvo a cargo de la Fundación Sales; la Fundación Cáncer (FUCA), de la que depende el Centro de Investigaciones Oncológicas donde se produjeron las vacunas y se analizaron las muestras de los pacientes. Instituciones oficiales como el CONICET, la Agencia Nacional de Promoción Científica y Tecnológica del Ministerio de Ciencia, Tecnología e Innovación Productiva y el Instituto Nacional del Cáncer (INC) dieron también su apoyo para el desarrollo de estas investigaciones.

Por Bruno Geller – FIL

Referencia bibliográfica

Mordoh, A., Aris, M., Carri, I., Bravo, A. I., Podaza, E., Pardo, J. C. T., … & Mordoh, J. (2022). An Update of Cutaneous Melanoma Patients Treated in Adjuvancy With the Allogeneic Melanoma Vaccine VACCIMEL and Presentation of a Selected Case Report With In-Transit Metastases. Frontiers in immunology, 13, 842555-842555. https://doi.org/10.3389/fimmu.2022.842555

FUENTES

https://www.conicet.gov.ar/estudio-clinico-fase-ii.../

https://www.medicinabuenosaires.com/la-primera-vacuna.../

https://www.intramed.net/contenidover.asp?contenidoid=106689

PAPER

https://www.frontiersin.org/.../fimmu.2022.842555/full