LIBRO: "Y EL GEN DESPERTO" - AUTOR: DOCTOR ROBERTO AQUILANO (ASTROFÍSICO).

 IMPORTANCIA DE LA ENZIMA TELOMERASA EN LOS VUELOS ESPACIALES

ARTÍCULO COMPLETO EN "NATURE COMMUNICATIONS" 

https://www.nature.com/articles/s41467-023-41510-4

RESUMEN:

IMPORTANCIA DE LA ENZIMA TELOMERASA EN LOS VUELOS ESPACIALES

 

Resumen:

¿Es la gravedad de la Tierra lo que nos hace envejecer? ¿Es la microgravedad una posible solución? No lo sabemos, pero si sabemos que alejarnos de la gravedad terrestre parece propicio para detener el proceso, por lo que envejecer parece ser un fenómeno local. Hace poco tiempo, realizamos experimentos en la Estación Espacial Internacional (ISS) para intentar responder estas  preguntas.

En esta aventura espacial se encontró que la longitud de los telómeros no se ve tan alterada en la planta Arabidopsis thaliana cultivada en el espacio como ocurre en los astronautas, lo que convierte este hallazgo en algo particularmente notable. En cambio se descubrió que la actividad de la enzima telomerasa fue extraordinariamente elevada en las plantas cultivadas en el espacio, lo que condice con varios estudios que demuestran que los telómeros de los mamíferos se extienden enormemente cuando la actividad de la telomerasa está presente.

Estos resultados explican lo ocurrido hace algunos años en el astronauta gemelo Scott Kelly que había pasado casi un año (340 días) en la ISS, e incluso gracias a los descubrimientos que alcanzamos se logran explicar algunos interrogantes más que esperaban tener respuesta, como que en condiciones de microgravedad, las células vegetales muestran una multitud de modificaciones organolépticas.

Las plantas serán muy necesarias para los viajes espaciales de larga duración y la colonización de otros mundos, pero se sabe poco sobre su adaptación a los vuelos espaciales, y la longitud de los telómeros se está convirtiendo en un importante biomarcador de supervivencia. En nuestro trabajo hemos examinado el impacto de los vuelos espaciales en la dinámica de los telómeros en la planta Arabidopsis thaliana y los comparamos con los estudios sobre astronautas.

En este caso la homeostasis de la longitud de los telómeros no se vio alterada en las cultivadas a bordo de la ISS, sin embargo, la oxidación del genoma y la abundancia de plastidios fueron sustancialmente elevadas, lo que es compatible con el estrés oxidativo. Pero inesperadamente, la actividad de la enzima telomerasa superó nuestra espectativa, puesto que aumentó enormemente, más de 150 veces y, por lo tanto, se desacopló del mantenimiento de los telómeros.

En cambio, los experimentos paralelos simulados de microgravedad en Tierra no desencadenaron la inducción de la telomerasa. Dado que los componentes de la telomerasa de los mamíferos promueven la homeostasis mitocondrial, por lo que postulamos que los vuelos espaciales provocan una función protectora redox para la telomerasa de Arabidopsis. Esta característica, junto con la capacidad de las plantas para mantener la longitud de los telómeros en el entorno extremo del espacio, puede mejorar su sostenibilidad durante misiones de larga duración.

Los telómeros son cubiertas protectoras en los extremos de los cromosomas eucarióticos. Los tractos de ADN teloméricos son muy dinámicos, pero para cada especie se establece un punto de ajuste de longitud óptimo. El mecanismo predominante para el mantenimiento es a través de la telomerasa, una enzima cuya expresión se limita en gran medida a las poblaciones de células. La longitud de los telómeros está influenciada por una multitud de factores genéticos, epigenéticos y ambientales. Los telómeros hiperalargados y críticamente acortados son perjudiciales, por ejemplo, los mutantes de Arabidopsis con telómeros cortos exhiben un tiempo de floración alterado y menos descendencia. Por el contrario, las plantas con telómeros extendidos se someten a una resección estocástica de los telómeros.

Estos eventos son más frecuentes en ambientes secos, lo que implica que los telómeros ultralargos tal vez sean más frágil en respuesta al estrés. Los telómeros que caen por debajo de ciertos valores están sujetos a eventos de fusión de extremo a extremo que conducen a la inestabilidad del genoma. En consecuencia, se cree que los telómeros sirven como centinelas del estrés fisiológico y la exposición ambiental, así como biomarcadores de la capacidad proliferativa y la esperanza de vida.

Los factores ambientales extremos que acompañan a los vuelos espaciales incluyen la microgravedad y las radiaciones ionizantes. Los experimentos con plantas realizados durante el vuelo espacial mostraron que las células soportan el daño del genoma, desacoplamiento de la proliferación celular a partir del crecimiento celular, alteraciones del ciclo celular, alteración de la biogénesis de los ribosomas y la modificación del epigenoma.

La exposición a la radiación, en particular, provoca una variedad de respuestas al estrés, desde efectos estimulantes en dosis bajas (mejor germinación y crecimiento de las semillas) hasta repercusiones nocivas (retraso en el desarrollo) en niveles intermedios y efectos negativos pronunciados (muerte de las plantas) en dosis altas. La gravedad de tales efectos difiere entre especies según la edad, fisiología, morfología y estructura del genoma de la planta. Pero los mecanismos subyacentes a las respuestas al estrés de las mismas inducidas por los vuelos espaciales, la adaptación genómica a los entornos de los vuelos y la viabilidad a largo plazo en diferentes escenarios de radiación espacial siguen siendo poco conocidos.

La homeostasis y la estabilidad del genoma se evaluaron en el conocido caso de los astronautas gemelos Scott y Mark Kelly, junto con una cohorte de astronautas no relacionados entre si, antes, durante y después de misiones de un año o menos de duración a bordo de la ISS. En ese momento la investigadora de la Colorado State University en Estados Unidos, que además fue la responsable del proyecto Twins Study de la NASA, la Dra. Susan Bailey, descubrió que los telómeros se alargaron significativamente durante los vuelos espaciales en todos los miembros de las tripulaciones y en todas las muestras en vuelo analizadas, independientemente de la duración de la misión o de los medios de medición.

La actividad elevada de la telomerasa podría explicar el alargamiento de los telómeros, pero en su momento el tiempo de tránsito inevitable y las condiciones de temperatura durante el regreso de las muestras a la Tierra impidieron la evaluación directa de la actividad de la telomerasa en las muestras de los astronautas.

Cual había sido la causa de este fenómeno realmente no se sabía, y esa fue nuestra propuesta, porque desde hacía algunos años venía proponiendo un mecanismo que en el caso de los astronautas gemelos podia aplicarse, y ese mecanismo podia activar a la enzima telomerasa y comprobar así que esa sería la causa del hecho. Tema que ya lo había conversado tiempo antes con la Dra. María Blasco en Madrid, España y con investigadores del Instituto karolinska en Estocolmo, Suecia, y todos se habían manifestados interesados.

            En este estudio, gracias al contacto que me hizo Susan Bailey con la Dra Dorothy Shippen de la Texas A&M University, iniciamos una investigación conjunta en la que también participaron otros investigaodroes estadounidense como Borja Barbero Barcenilla, Sarah Wyatt y Alexander Meyers entre otros, y con el apoyo de la NASA examinamos el impacto de los vuelos espaciales en los telómeros, la telomerasa y el estrés oxidativo en plántulas de Arabidopsis thaliana durante 12 días cultivadas en el hardware Veggie a bordo de la ISS a mediados del año 2021..

             Utilizamos placas adicionales disponibles del vuelo espacial del proyecto APEX-07 de la NASA dirigido por la Dra. Sarah Wyatt de la Ohio University, con controles terrestres establecidos en el John F. Kennedy Space Center en Florida, en condiciones similares a los vuelos espaciales. Porque las raíces y los brotes muestran diferente susceptibilidad a las condiciones de estos vuelos. Analizamos por separado el ADN o las proteínas de estos órganos de plantas tanto cultivadas en el espacio como cultivadas en Tierra en una máquina de posicionamiento aleatorio (RPM) y controles terrestres de 1 g (una gravedad terrestre). Para las muestras de raíces, cada réplica biológica consistió en un conjunto de 5 a 6 raíces, pero no encontramos cambios sustanciales en la longitud de los telómeros en las plantas cultivadas en el espacio en comparación con los controles terrestres.

     No pudimos realizar un experimento de curso temporal y no podimos excluir la posibilidad de que los telómeros se alargaran o acortaran transitoriamente durante el vuelo, y que finalmente restablecieran el punto de ajuste. Sin embargo, nuestros hallazgos contrastan marcadamente con los estudios de telómeros en astronautas y Caenorhabditis elegans, que es una especie de nematodo de la familia Rhabditidae que mide aproximadamente 1 mm de longitud y vive en ambientes templados, los cuales experimentan un alargamiento neto sustancial de los telómeros durante los vuelos espaciales.

Cuando se trajeron las muestras de regreso a la Tierra y se empezaron a hacer los estudios, tuvimos una impactante sorpresa. Descubrimos que la telomerasa había aumentado notablemente, aunque los telómeros no habían crecido significativamente, porque, como suponíamos, los telómeros de dicha planta son mucho más resistentes a los cambios que los telómeros humanos. Pero lo de la activación de la telomerasa fue increíble, porque no esperábamos que fuese tanto. Scott Kelly estuvo 340 días y las plantas menos de 30 días, pero lo mismo la telomerasa había aumentado más de 150 veces lo esperado.

Las muestras que quedaron en Tierra también sorprendieron, ya que en ninguna se produjo la activación de la telomerasa, con lo cual pudimos probar que la enzima se activa en el espacio por las variaciones de microgravedad y quizás por algún aporte de la radiación también, y eso no ocurre en la Tierra. Estudios ómicos demuestran que los vuelos espaciales provocan aumentos significativos del estrés oxidativo, que puede manifestarse como alteraciones en la morfología de los orgánulos y aumento de mitocondrias, vacuolas y amiloplastos. También es importante aclarar que no hubo inducción de la actividad de la telomerasa entre las muestras de raíces de plántulas cultivadas con RPM en comparación con los controles de 1 g.  

Todo esto quiere decir que saliendo de la influencia de la gravedad terrestre, la posibilidad de que los telómeros crezcan aumenta de manera considerable porque la telomerasa se activa fuertemente, y esto es un punto a favor en todo lo que vendrá de aquí a futuro en los viajes espaciales de larga duración.

Lo que si sospechamos es que el desacoplamiento de la actividad de la telomerasa de la extensión de los telómeros en Arabidopsis cultivada en el espacio se desencadena por la exposición crónica a la radiación espacial y el elevado daño oxidativo que sigue. El aumento de la actividad de la telomerasa está bien documentado en pacientes con cáncer que reciben tratamientos con radiación ionizante y por lo tanto puede ser que contribuya al alargamiento de los telómeros en los astronautas. En particular, en comparación con Arabidopsis en vuelos espaciales, el aumento de la actividad de la telomerasa en células humanas irradiadas es mucho menor (de dos a 10 veces) dependiendo de la dosis de radiación y el tipo de célula. Nuestra hipótesis es que el exceso de telomerasa generado durante el vuelo espacial en Arabidopsis thaliana se utiliza para mitigar el impacto de las especies reactivas del oxígeno (ROS) elevadas. La exposición a la radiación es uno de los muchos ataques ambientales que aumentan las ROS intracelulares en las plantas. Además, estudios recientes en mamíferos revelan que tanto la telomerasa transcriptasa inversa (TERT) como la subunidad TR se acumulan en las mitocondrias en respuesta al estrés oxidativo y, al menos para TERT, desempeñan funciones esenciales en la promoción de la integridad del genoma mitocondrial o ADN mitocondrial (ADNmt) y la función organelar, y en la reducción del daño oxidativo. Aunque la relación entre la telomerasa y la homeostasis de ROS es menos clara en las plantas, observamos que Arabidopsis, al igual que sus homólogos vertebrados, lleva una señal de localización mitocondrial.

Nuestros datos se suman a la creciente evidencia de que las plantas mantienen la homeostasis de la longitud de los telómeros frente a innumerables factores estresantes ambientales. La arquitectura de los telómeros de las plantas, con solo un extremo de cada cromosoma accesible a la telomerasa o a los eventos de procesamiento terminal en cada ciclo celular, puede hacerlos más resistentes al estrés que los telómeros de los mamíferos. Independientemente del mecanismo, las notables adaptaciones de las plantas para preservar sus telómeros en entornos adversos, junto con su capacidad para gestionar el estrés oxidativo a través de reacciones de alta energía involucradas en la fotosíntesis, pueden no sólo promover su supervivencia en condiciones ambientales en constante cambio aquí en la Tierra, sino también a través de las tensiones extremas impuestas por la colonización espacial.

Finalmente, es bueno comentar que los tratamientos de microgravedad simulados en Tierra se llevaron a cabo, como ya comenté, en las Instalaciones de Apoyo a la Simulación de Microgravedad de la NASA en el John F. Kennedy Space Center en Florida. Se utilizaron RPM (Airbus Defence and Space, Países Bajos) para simular la microgravedad y se realizaron controles de 1 g en condiciones estáticas.

Los parámetros ambientales (luz, temperatura y CO2) se compararon con las condiciones de Veggie en la ISS. La instalación de las placas, el crecimiento, la cosecha y el envío siguieron los procedimientos de las plántulas cultivadas en la ISS. Las placas se estratificaron durante 5 días en la oscuridad a 4°C y luego se colocaron en RPM o en una configuración de control de 1 g. Las plántulas se cultivaron bajo un ciclo de luz de 16 h/8 h durante 12 días. Las membranas de las semillas se retiraron de las placas, se colocaron en la Placa de Petri, se envolvieron en papel de aluminio, se colocaron en una bolsa fría a -130°C, se almacenaron a -80°C y luego se enviaron en hielo seco.

      Lo fascinante de este descubrimiento son las implicancias que puede tener no solo para los

futuros viajes interplanetarios, sino también para el tratamiento del cáncer. Si la telomerasa se

activa una determinada cantidad produce en cada división celular un crecimiento telomérico, es decir, un

rejuvenecimiento. Pero si se activase un poquito más, eso provocaría una división celular descontrolada

por lo tanto generaría un tumor. Con este descubrimiento estamos entendiendo de alguna manera uno

de los secretos de la vida que pueden desembocar en cosas importantísimas, porque si entendemos

perfectamente ese límite y podemos manejarlo, sería algo muy interesante para los futuros tratamientos

de cáncer además de la importancia para los viajes espaciales de larga duración.

 Trabajo científico completo:

Borja Barbero Barcenilla, Alexander D. Meyers, Claudia Castillo-González, Pierce Young, Ji-

Hee Min, Jiarui Song, Chinmay Phadke, Eric Land, Emma Canaday, Imara Y. Perera, Susan M.

Bailey, Roberto Aquilano, Sarah E. Wyatt and Dorothy E. Shippen. Arabidopsis telomerase

takes off by uncoupling enzyme activity from telomere length maintenance in space. Nature

Communications 14, 7854 (2023)

https://www.nature.com/articles/s41467-023-41510-4

 

Libro:

“Y el gen despertó” (autor: Roberto Aquilano, Prólogo: Daniel Portnoy). Laborde Editor, Rosario,

ISBN 978-987-677-460-4 (2023)